Структура и геном ВИЧ — Structure and genome of HIV

Структура и геном ВИЧ — Structure and genome of HIV

Генома и белки из ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) были предметом интенсивных исследований с момента открытия вируса в 1983 году «В поисках возбудителя, он был первоначально считали , что вирус является формой человеческого Т Вирус клеточной лейкемии (HTLV), который, как было известно в то время, влияет на иммунную систему человека и вызывает определенные лейкемии. Однако исследователи из Института Пастера в Париже выделили ранее неизвестный и генетически отличный ретровирус у пациентов со СПИДом, который позже был назван ВИЧ.» Каждый вирион включает вирусную оболочку и связанный с ней матрикс, включающий капсид , который в свою очередь включает две копии генома одноцепочечной РНК и несколько ферментов . Открытие самого вируса произошло через два года после сообщения о первых серьезных случаях заболеваний, связанных со СПИДом.

Содержание

  • 1 Структура
  • 2 Организация генома
    • 2.1 Структурные белки вирусов
    • 2.2 Основные регулирующие элементы
    • 2.3 Дополнительные регуляторные белки
  • 3 Вторичная структура РНК
  • 4 Петля V3
  • 5 Смотрите также
  • 6 Ссылки
  • 7 внешние ссылки

Структура

Полная последовательность генома ВИЧ-1, выделенная из инфекционных вирионов, была решена до разрешения одного нуклеотида. Геном ВИЧ кодирует небольшое количество вирусных белков, неизменно устанавливая кооперативные ассоциации между белками ВИЧ и между ВИЧ и белками хозяина, чтобы проникнуть в клетки хозяина и захватить их внутренние механизмы.

ВИЧ отличается по структуре от других ретровирусов . Вирион ВИЧ имеет диаметр

100 нм. Его самая внутренняя область состоит из конусообразного ядра, которое включает две копии (положительного смысла) генома оцРНК, ферменты обратной транскриптазы, интегразы и протеазы, некоторые второстепенные белки и основной белок ядра. Геном вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) кодирует 16 вирусных белков, играющих важную роль в жизненном цикле ВИЧ.

ВИЧ-1 состоит из двух копий нековалентно связанной, несплицированной, одноцепочечной РНК с положительным смыслом, заключенных в конический капсид, состоящий из вирусного белка p24 , типичного для лентивирусов . Компонент РНК имеет длину 9749 нуклеотидов и имеет 5 ‘шапку (Gppp), 3’ поли (A) хвост и множество открытых рамок считывания (ORF). Структурные белки вируса кодируются длинными ORF, тогда как меньшие ORF кодируют регуляторы жизненного цикла вируса: прикрепление, слияние мембран, репликацию и сборку.

Одноцепочечная РНК прочно связана с белками нуклеокапсида p7 , белком поздней сборки p6 и ферментами, необходимыми для развития вириона, такими как обратная транскриптаза и интеграза . Лизиновая тРНК представляет собой праймер для магнийзависимой обратной транскриптазы. Нуклеокапсид связывается с геномной РНК (одна молекула на гексамер) и защищает РНК от переваривания нуклеазами . В частицу вириона также заключены Vif , Vpr , Nef и вирусная протеаза . Матрица, состоящая из ассоциации вирусного белка p17, окружает капсид, обеспечивая целостность частицы вириона. Это, в свою очередь, окружено оболочкой из клеток-хозяев. Оболочка образуется, когда капсид отрывается от клетки-хозяина, забирая с собой часть мембраны клетки-хозяина. Оболочка включает гликопротеины gp120 и gp41 , которые отвечают за связывание с клеткой-хозяином и проникновение в нее.

Будучи единственными белками на поверхности вируса, гликопротеины оболочки (gp120 и gp41) являются основными целями при разработке вакцины против ВИЧ . Более половины массы шипа тримерной оболочки составляют N-связанные гликаны. Плотность высока, поскольку гликаны защищают нижележащий вирусный белок от нейтрализации антителами. Это одна из известных молекул с наиболее плотным гликозилированием, и ее плотность достаточно высока, чтобы предотвратить нормальный процесс созревания гликанов во время биогенеза в эндоплазматическом аппарате и аппарате Гольджи. Таким образом, большинство гликанов застопорились как незрелые гликаны с высоким содержанием маннозы, которые обычно не присутствуют на секретируемых гликопротеинах человека или гликопротеинах клеточной поверхности. Необычный процессинг и высокая плотность означают, что почти все широко нейтрализующие антитела, которые были идентифицированы до сих пор (от подгруппы пациентов, которые были инфицированы в течение многих месяцев или лет), связываются с этими гликанами оболочки или адаптированы для борьбы с ними.

Молекулярная структура вирусного спайка теперь определена с помощью рентгеновской кристаллографии и криоэлектронной микроскопии. Эти успехи в структурной биологии стали возможными благодаря развитию стабильных рекомбинантных форм вирусного шипа за счет введения межсубъединичной дисульфидной связи и мутации изолейцина в пролин в gp41. Так называемые тримеры SOSIP не только воспроизводят антигенные свойства нативного вирусного шипа, но также демонстрируют ту же степень незрелости гликанов, что и нативный вирус. Рекомбинантные тримерные вирусные шипы являются многообещающими кандидатами в вакцины, поскольку они демонстрируют меньше ненейтрализующих эпитопов, чем рекомбинантный мономерный gp120, который подавляет иммунный ответ на целевые эпитопы.

Организация генома

У ВИЧ есть несколько основных генов, кодирующих структурные белки, которые присутствуют во всех ретровирусах, а также несколько неструктурных («дополнительных») генов, уникальных для ВИЧ. Геном ВИЧ содержит девять генов, кодирующих пятнадцать вирусных белков. Они синтезируются как полипротеины, которые продуцируют белки внутренней части вириона, называемые Gag, группоспецифический антиген; вирусные ферменты (Pol, полимераза) или гликопротеины вириона окр (огибающей). В дополнение к этому ВИЧ кодирует белки, которые также выполняют определенные регуляторные и вспомогательные функции. ВИЧ-1 имеет два важных регуляторных элемента: Tat и Rev и несколько важных дополнительных белков, таких как Nef, Vpr, Vif и Vpu, которые не являются необходимыми для репликации в определенных тканях. Ген gag обеспечивает базовую физическую инфраструктуру вируса, а ген pol обеспечивает основной механизм воспроизводства ретровирусов, в то время как другие помогают ВИЧ проникнуть в клетку-хозяин и усилить его размножение. Хотя они могут быть изменены мутацией, все эти гены, кроме tev, существуют во всех известных вариантах ВИЧ; см. Генетическая изменчивость ВИЧ .

ВИЧ использует сложную систему дифференциального сплайсинга РНК для получения девяти различных генных продуктов из генома размером менее 10 килобайт. ВИЧ имеет геномный транскрипт размером 9,2 КБ, который кодирует предшественники gag и pol; однократно сплайсированная мРНК размером 4,5 т.п.н., кодирующая env, Vif, Vpr и Vpu, и многократно сплайсированная мРНК размером 2 т.п.н., кодирующая Tat, Rev и Nef.

Белки, кодируемые геномом ВИЧ

Класс Имя гена Первичные белковые продукты Обработанные белковые продукты
Структурные белки вирусов кляп Полипротеин Gag MA, CA, SP1, NC, SP2, P6
pol Полипротеин RT, РНКаза H, IN, PR
env gp160 gp120, gp41
Основные регулирующие элементы тат Tat
rev Rev
Дополнительные регуляторные белки неф Неф
впр Впр
vif Vif
впу Впу

Структурные белки вирусов

  • gag (группоспецифический антиген) кодирует предшественник полипротеина gag,который процессируется вирусной протеазой во время созревания до MA ( матричный белок , p17); CA (капсидный белок, p24 ); SP1 (спейсерный пептид 1, p2); NC (нуклеокапсидный белок, p7); SP2 (спейсерный пептид 2, p1) и белок P6.
  • pol кодирует вирусные ферменты обратной транскриптазы (RT) и РНКазы H, интегразы (IN) и протеазы ВИЧ (PR). Протеаза ВИЧ необходима для расщепления предшественника полипротеина Gag для получения структурных белков, ОТ требуется для транскрибирования ДНК из матрицы РНК, а ИН необходим для интеграции двухцепочечной вирусной ДНК в геном хозяина.
  • env (от «конверта») кодирует gp160 , который расщепляется протеазой хозяина, фурином , в эндоплазматическом ретикулуме клетки-хозяина. Посттрансляционный процессинг производит поверхностный гликопротеин, gp120 или SU, который присоединяется крецепторам CD4, присутствующим на лимфоцитах, и gp41 или TM, который внедряется в вирусную оболочку, позволяя вирусу прикрепляться к клеткам-мишеням и сливаться с ними.

Основные регулирующие элементы

  • tat (трансактиватор ВИЧ) играет важную роль в регуляции обратной транскрипции РНК вирусного генома, обеспечивая эффективный синтез вирусных мРНК и регулируя высвобождение вирионов из инфицированных клеток. Tat экспрессируется как одноэкзонный Tat из 72 аминокислот, а также как двухэкзонный Tat из 86-101 аминокислоты, и играет важную роль на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Tat (14-15 кДа) связывается совторичной структурой « стебель-петля» геномной РНКвблизи 5 ‘LTR-области, образуя элемент ответа на трансактивацию (TAR) .
  • rev (регулятор экспрессии белков вириона): белок Rev связывается с вирусным геномом через богатый аргинином РНК-связывающий мотив, который также действует как NLS ( сигналы ядерной локализации ), необходимый для транспорта Rev в ядро ​​из цитозоля. во время вирусной репликации. Rev распознает сложную структуру «стебель-петля» мРНК env, расположенной в интроне, разделяющем кодирующий экзон Tat и Rev, известную как элемент ответа Rev Rev (RRE) ВИЧ . Rev важен для синтеза основных вирусных белков и, следовательно, необходим для репликации вируса.
Читайте также:  Боль в животе слева причины, что делать, нужно ли вызывать врача

Дополнительные регуляторные белки

  • vpr ( лентивирусный белок R): Vpr представляет собой вирион-связанный, ядерно-цитоплазматический регулирующий белок. Считается, что он играет важную роль в репликации вируса, в частности, в ядерном импорте преинтеграционного комплекса. Vpr также, по-видимому, заставляет свои клетки-хозяева останавливать свой клеточный цикл в фазе G2. Этот арест активирует механизм репарации ДНК хозяина, который может сделать возможной интеграцию вирусной ДНК. ВИЧ-2 и SIV кодируют дополнительный связанный с Vpr белок, называемый Vpx, который функционирует вместе с Vpr.
  • vif — Vif представляет собой высококонсервативный фосфопротеин массой 23 кДа, важный для инфекционности вирионов ВИЧ-1 в зависимости от типа клеток. Было обнаружено, что ВИЧ-1 требуется Vif для синтеза инфекционных вирусов в лимфоцитах, макрофагах и некоторых линиях клеток человека. Похоже, что он не требует Vif для того же процесса в клетках HeLa или COS , среди прочего.
  • nef — Nef, негативный фактор, представляет собой N-концевой миристоилированный мембранно-ассоциированный фосфопротеин. Он участвует во многих функциях в цикле репликации вируса. Считается, что он играет важную роль в апоптозе клеток и увеличивает инфекционность вируса.
  • vpu (вирусный белок U) — Vpu специфичен для ВИЧ-1. Это олигомерный интегральный мембранный фосфопротеин класса I с многочисленными биологическими функциями. Vpu участвует вдеградации CD4 с участием убиквитинового протеасомного пути, а также в успешном высвобождении вирионов из инфицированных клеток.
  • tev : Этот ген присутствует только в нескольких изолятах ВИЧ-1. Он представляет собой слияние частей генов tat , env и rev и кодирует белок с некоторыми свойствами tat , но с небольшими или никакими свойствами rev .

Вторичная структура РНК

Некоторые консервативные элементы вторичной структуры были идентифицированы в геноме РНК ВИЧ . Структура 5’UTR состоит из серии структур стержень-петля, соединенных небольшими линкерами. Эти стержневые петли (от 5 ‘до 3’) включают элемент области трансактивации (TAR), 5 ‘сигнал полиаденилирования [поли (A)], PBS, DIS, основную SD и структуру шпильки ψ, расположенную внутри 5’-конец генома и элемент ответа HIV Rev (RRE) в гене env. Другой идентифицированной структурой РНК является петля 3 стебля gag (GSL3) , которая, как полагают, участвует в упаковке вируса. Было высказано предположение, что вторичные структуры РНК влияют на жизненный цикл ВИЧ, изменяя функцию протеазы ВИЧ и обратной транскриптазы , хотя не всем идентифицированным элементам приписана функция.

Вторичная структура РНК, определенная с помощью анализа SHAPE , содержит три стволовые петли и расположена между генами протеазы ВИЧ и обратной транскриптазы. Было показано, что эта цис- регуляторная РНК сохраняется во всем семействе ВИЧ и, как полагают, влияет на жизненный цикл вируса.

Петля V3

Петли третьи переменные или петля V3 является частью или область вируса иммунодефицита человека . Петли V3 огибающего гликопротеина в Viron, в gp120 , позволяет ему инфицировать клетки иммунной системы человека путем связывания с цитокиновым рецептором на иммунные клетки мишени человека, такие как CCR5 клетка или CXCR4 клетку, в зависимости от штамма ВИЧ . Гликопротеин оболочки (Env) gp 120/41 необходим для проникновения ВИЧ-1 в клетки. Env служит молекулярной мишенью для лекарств, применяемых для лечения людей с ВИЧ-1, и источником иммуногена для разработки вакцины против СПИДа. Однако структура функционального тримера Env остается неуловимой.

Лечение ВИЧ и СПИД

Вирус гепатита G.

Гепатит G вызывается РНК — содержащим вирусом из группы флавивирусов. Вирус передается парентерально, способен вызывать острые и хронические гепатиты. Описано несколько генотипов HGV. У этого вируса обнаружено два структурных оболочечных белка — Е1 и Е2 и пять неструктурных белков. Маркеры гепатита G распространены среди населения даже чаще, чем — вируса гепатита С, особенно при трансплантации почки, у наркоманов, больных гемофилией, при гемодиализе и наиболее часто — у носителей вируса гепатита С.

Как метод лабораторной диагностики чаще используют ПЦР — определение РНК вируса (при остром гепатите G в первые шесть месяцев можно определить только вРНК), антитела к оболочечному белку Е2 выявляют не ранее 5 — 6 месяцев с момента инфицирования.

Острый гепатит G переходит в хронический реже, чем гепатит С. С хроническими гепатитами G связана персистенция вируса, возникновение циррозов печени. Гепатит G к настоящему времени изучен еще недостаточно.

Современные представления о вирусных гепатитах изменяются быстро, список вирусов расширяется. К новым гепатотропным вирусам, действие которых уточняется, следует отнести TTV (ДНК- вирусы нового семейства Circinoviridae) и SEN- вирусы.

TTV- вирус- спутник, сопутствующий известным вирусным парентеральным гепатитам. Это- вирус — оппортунист, активирующийся при иммунодефицитах (в т.ч. ВИЧ- инфекции). SEN- вирусы- это ДНК -вирусы, близкие к семейству TTV, связаны с переливаниями крови, реплицируются в гепатоцитах, чаще встречаются у больных с парентеральными вирусными гепатитами В и С, генетически высоко изменчивы.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ или HIV) относится к семейству ретровирусов, подсемейству лентивирусов (медленных вирусов). Геном ретровирусов уникален — он представлен двумя идентичными молекулами позитивной РНК, т.е. это РНК — вирусы с диплоидным геномом. Свое название ретровирусы получили за отличительные особенности репродукции (РНК à ДНК à иРНК à геномная РНК). Особенности репродукции связаны с функциями фермента обратной транскриптазы (ревертазы или РНК — зависимой ДНК — полимеразы), обладающей тремя видами активности — обратной транскриптазы, РНК — азы и ДНК — полимеразы.

Семейство Retroviridae включает три подсемейства.

1. Lentivirinae — возбудители медленных вирусных инфекций, в т.ч. ВИЧ.

2. Oncovirinae — онкогенные вирусы, с которыми связано превращение клеток в опухолевые. Раньше не знали, как РНК — вирусы могут встраиваться в геном клетки и способствовать опухолевому росту (не были известна возможность обратной транскрипции у вирусов), что тормозило научную разработку вирусологии опухолевого роста.

3. Spumavirinae — “пенящие” вирусы, название которых связано с характерным “вспененным” видом инфицированных ими клеточных культур как результатом интенсивного симпластообразования.

Первыми открытыми в конце 70- х годов ретровирусами были HTLV-1 и HTLV-2 (от “human T- lymphotropic virus) — возбудители Т — клеточных лейкозов и лимфом. Наиболее известны обладающие лимфотропным и цитопатическим действием вирусы ВИЧ-1 (HIV-1 в английском варианте) и ВИЧ-2, вирус иммунодефицита обезьян (ВИО или SIV), к которому по ряду свойств ближе (чем к ВИЧ-1) ВИЧ-2. К настоящему времени имеется информация уже о нескольких сотнях ретровирусов, интегрированных с геномом человека и практически очень мало об их роли в патологии.

История изучения и происхождения ВИЧ.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) впервые выделен как самостоятельное заболевание в США в 1981г. Возбудитель (ВИЧ-1) был описан почти одновременно в 1983г. французом Л.Монтанье и американцем Р.Галло. Эпидемиология нового вида патологии поражала своей необычностью. Почти 100% больных были мужчинами в возрасте 25-49 лет, 94% — гомо- или бисексуалами, отмечалась высокая летальность. У больных были выявлены дефекты клеточного иммунитета, развитие пневмоцистозной пневмонии, кандидоза и саркомы Капоши у них было расценено как оппортунистические заболевания. СПИД окрестили болезнью четырех “H”— по первым буквам английских вариантов слов гомосексуалы, гемофилия, гаитяне и героин. В 1986г. был идентифицирован еще один вирус — ВИЧ-2.

Читайте также:  Первая помощь при болях в животе 1

Окончательного ответа на вопрос о месте, времени и условиях возникновения ВИЧ нет. Ретроспективные исследования показали циркуляцию этого вируса по крайней мере с конца 50-х — начала 60-х годов. Прародительницей ВИЧ считают тропическую Африку, где широко распространен ВИО (близкородственный ВИЧ-2) среди обезьян. Первые известные серологические находки ВИЧ отмечены в Африке, здесь же — наибольшая интенсивность передачи ВИЧ наиболее естественным гетеросексуальным путем. Однако эпидемическое распространение ВИЧ — инфекция получила с конца 70-х — начала 80-х годов. В 1987г. выявлен первый случай в России, в настоящее время счет идет на десятки тысяч инфицированных в год. В мире регистрируют десятки миллионов инфицированных ВИЧ в год, ежегодно число вновь инфицированных увеличивается, т.е. налицо пандемия ВИЧ — инфекции.

Структура вириона ВИЧ.

ВИЧ имеет сферическую форму и размеры 100-120 нм в диаметре. Наружная оболочка образована двойным липидным слоем с гликопротеиновыми “шипами”, состоящими из трансмембранного белка gp41 (пронизывает липидный слой) и наружного белка gp120. Эти оболочечные белки кодируются геном env и участвуют в прикреплении вириона к мембранам клеток хозяина. С внутренней стороны липидной оболочки находится матричный каркас, образованный белком р17. Он окружает внутреннюю структуру вириона — нуклеокапсид или сердцевину (англ. — core). Собственная оболочка сердцевины образована “коровским” белком р24. Внутри нуклеокапсида находится геном вируса в виде двух цепочек, связанных белками р7 и р9, полимеразный комплекс ревертазы, протеаза, интеграза (эндонуклеаза), затравочная т — РНК. Наиболее распространен ВИЧ-1, который в зависимости от строения гена env имеет субтипы. Субтипы A-H составляют доминирующую группу M (major), наиболее распространены субтипы С и Е.

Жизненный цикл ВИЧ.

Инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный фазовый характер и начинается с проникновения вируса через слизистую оболочку половых путей или с непосредственного поступления в кровоток. Проникнув в организм, вирус в первую очередь атакует клетки, имеющие специфичный для него рецептор CD4. Этот рецептор имеют в большом количестве Т — хелперы, в меньшем — макрофаги и моноциты, нейроны, клетки нейроглии и некоторые другие клетки (см. лекции по общей иммунологии). Вирус распознает CD4 — рецепторы с помощью своего белка gp120. Процесс инфицирования клетки вирусом осуществляется в два этапа : прикрепления и слияния. Прикрепленный через белок gp120 к рецептору CD4 клетки — мишени вирус белком оболочки gp41 сливается с мембраной клетки. Белок gp41 обеспечивает не только слияние вирусной и клеточной мембран, но и слияние мембран клеток с образованием синцития (многоядерных клеток), обреченного на гибель. Нуклеокапсид, освобожденный от суперкапсида при слиянии мембран, попадает в цитоплазму. На пути к ядру освобождается геномная РНК и ассоциированные с ней компоненты сердцевины. Обратная транскриптаза синтезирует на вирионной РНК минус — цепь ДНК, РНК-аза разрушает вирионную РНК, а вирусная ДНК — полимераза синтезирует на минус — цепи плюс — цепь ДНК.

Двунитевая ДНК транспортируется в ядро клетки, где приобретает кольцевую форму и интегрируется под действием эндонуклеазы (интегразы) с ядром клетки, превращаясь в ДНК — провирус.Последующие этапы жизненного цикла ВИЧ — латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК- провируса и последующая трансляция белков вируса, наработка компонентов вируса и формирование новых вирионов, их выход из клетки, сопровождающийся цитопатическим эффектом для клетки — мишени.

ДНК — провирус может длительно находиться в неактивном состоянии (персистентное инфицирование). В этот период вирус можно выявить только с помощью ПЦР. Активация транскрипции особым ядерным фактором в результате действия иммунокомпетентных клеток или микробных антигенов приводит к продуктивной фазе — активному размножению ВИЧ. Факторы экспрессии генов ВИЧ — специфические антигены (прежде всего — герпес — вирусы), неспецифические митогены (фитогемагглютинин), цитокины (фактор некроза опухолей, интерфероны, гамма — интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (фосфолипиды сальмонелл), глюкокортикостероиды.

Антигенные свойства ВИЧ.

Функция обратной транскриптазы не подвергается контролю, что обусловливает высокую частоту генетических ошибок при репликации и мутации структурных белков вируса. С учетом частоты изменчивости ни один ВИЧ не производит при репликации вирион, в точности соответствующий родительскому. Высокая генетическая изменчивость реализуется в вариабельности антигенных и биологических свойств ВИЧ. Высокой изменчивостью характеризуется продукт гена env — оболочечный белок gp120, особенно петлеобразный V3 — домен (из 35 аминокислот), к которому образуется до 90-95% всех вируснейтрализующих антител.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 имеют существенные отличия в строении, гомология первичной структуры геномов составляет только около 42%, перекрестного иммунитета между этими вирусами нет. Антигенными свойствами обладают все основные структурные элементы вириона, прежде всего — белки. Исключительная генетическая и антигенная изменчивость позволяет вирусу выживать в инфицированном организме.

Наряду с генетическими особенностями, ВИЧ-1 имеет фенотипические различия по ряду свойств — эффективности репликации, характеру цитопатического действия и способности образовывать синцитий (этот признак связан с вирулентностью), преимущественному тропизму к клеткам — моноцитотропные изоляты (начальные этапы болезни) и лимфотропные изоляты (разгар болезни).

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4, имеющий гомологичные участки с иммуноглобулинами и белком gp120 ВИЧ. Расположенный на мембранах Т- хелперов и Т- индукторов, рецептор CD4 в комплексе с белками HLA II класса выполняет функцию распознавания антигенов. Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 (или gp105 ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток — восприятие сигналов от антиген- представляющих клеток. Последующая репликация вируса ведет к гибели этих клеток и выпадению их функций, т.е. к развитию иммунодефицита. Чем активнее CD4+ клетки, тем активнее процесс репродукции вируса. ВИЧ угнетает преимущественно Т- хелперы -1 (связанные с многими цитокинами клеточного иммунитета), что способствует развитию вирусных инфекций и опухолей.

Сродство вирусного gp120 (gp105 в случае ВИЧ-2) к этому рецептору определяет высокую избирательность поражения клеток. В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в наибольшей степени CD4+ лимфоциты, моноциты крови и макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфоузлов, селезенки, кожи, альвеолярные и интерстициальные макрофаги легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4+ рецепторы. Поражаются также В- и 0- лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника. Большое значение в распространении ВИЧ и длительному сохранению в организме придают клеткам Лангерганса.

В патогенезе ВИЧ — инфекции большое значение имеют механизмы иммунного повреждения. Наличие сходных участков в структуре белков gp120, HLA класса II и CD4 — рецепторов определяет перекрестное реагирование антител к ВИЧ с этими структурами с рядом патологических эффектов (блокада кооперации CD4+ лимфоцитов и HLA класса II, неадекватная стимуляция CD4+ клеток и др.).

Поражение иммунной системы при ВИЧ — инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В- звеньев иммунитета. Происходят изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность CD8+ лимфоцитов, NK клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса проявляется рядом синдромов — инфекционным, аллергическим, аутоиммунным, лимфопролиферативным.

Манифестный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) проявляется в трех основных клинических формах: нейроСПИД, онкоСПИД, инфектоСПИД (оппортунистические инфекции). Это зависит от путей внедрения ВИЧ, его преимущественного тропизма к CD4 Т- лимфоцитам или макрофагам, наличия кофакторов (цитомегаловирус, вирус Эпштейна- Барр), дозы инфекта, иммунного статуса организма и др.

В динамике ВИЧ- инфекции можно выделить следующие основные стадии: заражение, латентный период, появление лабораторных признаков инфекции, первичная клиника острой вирусной (ретровирусной) инфекции (эта стадия может отсутствовать), клинический СПИД (иммунодефицит плюс индикаторные болезни). Особое значение имеет выявление лабораторных признаков ВИЧ- инфекции.

Можно выделить три типа инкубации:

— вирусологическую ( от инфицирования до определения в крови вируса или его антигенов) — в среднем 2 — 4 недели;

Читайте также:  Берут ли в армию с язвой желудка категории тяжести последствий болезни

— серологическую (от заражения до сероконверсии — появления положительных серологических результатов) — в среднем 8 — 12 недель;

— СПИД — инкубацию (равно или более 10 лет). Безусловный иммунологический критерий СПИДа — снижение CD4+ лимфоцитов до 200 клеток в микролитре.

Лабораторная диагностика ВИЧ — инфекции методически базируется на ИФА, иммуноблоте и ПЦР. Основными ее направлениями являются:

— выявление антител к ВИЧ;

— выявление ВИЧ или его антигенов;

— определение изменений в иммунном статусе.

Для выявления антител применяют ИФА с различными тест — системами (лизатными, рекомбинантными, пептидными антигенами ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Основная проблема — ложноположительные результаты (перекрестная реактивность gp120, CD4+ рецепторов, белков HLA II класса и др.). Поэтому исследования в ИФА проводят как правило с использованием параллельно нескольких различных тест — систем.

Иммуноблот чаще применяют как подтверждающий тест для выявления антител к отдельным белкам ВИЧ. Антитела к основным внутренним белкам (р17, р24) обнаруживают у 70% инфицированных и примерно у половины больных СПИДом. В иммуноблоте чаще всего выявляются антитела к gp41 (до 85%) и gp160 (до 100%).

В ранние сроки используют выявление в ИФА антигена р24. Наиболее чувствительным методом выявления ВИЧ является ПЦР — диагностика.

Основным клинико — лабораторным показателем диагностики СПИДа у ВИЧ — инфицированных является определение количества CD4+ лимфоцитов. Уровень ниже 200 клеток/мкл является основным критерием СПИДа.

Лечение является одним из наиболее актуальных и до настоящего времени не решенных проблем ВИЧ — инфекции. Теоретически наиболее оправдано применение препаратов, ингибирующих обратную транскрипцию — зидовудин, азидотимидин, диданозин, ставудин и др. Вакцины против ВИЧ находятся в стадии разработки. С учетом высокой изменчивости вируса это очень сложная задача.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

ВИЧ-инфекция и СПИД — Причины и патогенез

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Возбудитель ВИЧ-инфекции

Описано два серотипа — ВИЧ-1 и ВИЧ-2, различающиеся по структурным и антигенным характеристикам. На территории Украины эпидемиологическое значение имеет ВИЧ-1 (основной возбудитель заболевания).

Систематика ВИЧ

Вирус иммунодефицита человека относят к царству Viridae, семейству Retroviridae, подсемейству Lentiviridae.

Основные свойства вируса иммунодефицита человека

Строение вирусной частицы ВИЧ-инфекции

По данным электронной микроскопии, вирус имеет округлую форму и сложную структуру. Диаметр вириона составляет 100-120 нм.

Группы белков ВИЧ-1 и ВИЧ-2

Белки оболочки вируса (env)

gp160, gp120, gp41

gр140, gр105, gр36

Белки сердцевины (gag)

Ферменты вируса (pol)

Молекулярный вес белков измеряют в килодальтонах (кДа): gp — гликопротеины; р — протеины.

В центре вириона располагается геном вируса, представленный двумя нитями РНК, внутренними протеинами р7 и р9, а также ферментами — обратной транскриптазой (ревертазой), протеазой, РНКазой и интегразой (эндонуклеазой). Геном окружает внутренняя белковая оболочка. В состав внутренней оболочки ВИЧ-1 входят протеины р17, р24 и р55. Протеины р16, р25 и р56 образуют внутреннюю оболочку ВИЧ-2. Наружная липидная оболочка ВИЧ-1 пронизана гликопротеином gpl60. состоящим из трансмембранного (gp41) и высокоиммуногенного (gpl20) фрагмента. Оболочечные белки gp41 и gpl20 соединены нековалентной связью и формируют на поверхности вириона отростки, обеспечивающие присоединение ВИЧ к рецепторам клеток-мишеней человека.

Антигенная структура

Геном вируса содержит девять генов — три структурных и шесть регуляторных. Геном является изменчивой структурой за счёт антигенного дрейфа. Существует ряд серологических вариантов вируса (например, А, В, С, D, E, F, G, Н).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Устойчивость вируса в окружающей среде

В естественных условиях ВИЧ (в высушенном состоянии) сохраняет активность в течение нескольких часов; в жидкостях, содержащих большое количество вирусных частиц, таких, как кровь и эякулят, — в течение нескольких дней.

В замороженной сыворотке крови активность вируса определяют на протяжении нескольких лет.

Нагревание до 56 °С в течение 30 мин приводит к снижению инфекционного титра вируса в 100 раз. При более высокой температуре (70-80 °С) вирус погибает через 10 мин. При обработке вирионов 70% раствором этилового спирта в течение минуты происходит их инактивация. При воздействии 0.5% раствора гипохлорита натрия, 1% раствора глутаральдегида, 6% раствора пероксида водорода, 5% раствора лизола, эфира или ацетона также отмечают гибель вирусных частиц.

ВИЧ относительно мало чувствителен к ультрафиолетовому облучению и ионизирующей радиации.

Патогенез ВИЧ-инфекции

Дифференцировочный антиген CD4+ (CD — аббревиатура от Cell Differention antigen) и неспецифические (независящие от наличия CD4+) компоненты — рецепторы для ВИЧ. CD4+ — гликопротеид с молекулярной массой 55 000 кД. по своему строению схожий с определёнными участками иммуноглобулинов. Аналогичное строение имеет и белок вируса gpl20 — это и определяет способность проникновения вирионов в клетку.

Рецептор CD4+, расположенный на мембране иммунокомпетентных клеток, выполняет функцию распознавания антигенов (вместе с белками HLA — главного комплекса гистосовместимости II класса).

Типы клеток, поражаемых вирусом иммунодефицита человека

Фолликулярные дендритные клетки

Толстый кишечник, почки

Клетки шейки матки

Оболочка ВИЧ содержит белки человеческого комплекса гистосовместимости I и II классов, поэтому проникновение вируса в организм не вызывает реакции отторжения. Фиксация вирионов на поверхности клетки-мишени происходит при участии гликопротеина gpl20. Гликопротеин gp41 обеспечивает слияние вирусной оболочки с мембраной клетки-мишени. Двуцепочечная РНК вируса проникает в клетку, где с помощью обратной транскриптазы происходит синтез одноцепочечной провирусной ДНК. Затем происходит формирование двуцепочечной ДНК, встраивающейся в ДНК клетки с помощью интегразы. Вирусная ДНК выполняет функцию матрицы для синтеза РНК, собирающей новую вирусную частицу.

Нередко при репликации ВИЧ возникают генетические ошибки. Таким образом происходит образование разных подтипов вируса.

После проникновения ВИЧ в СD4+-клетки начинается его репликация: чем активнее СD4+-клетки, тем интенсивнее репродукция вируса. Поэтому регуляторы, активирующие CD4+-клетки обеспечивают увеличение репликации вируса. К подобным регуляторам относят ФНО: фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов (колониестимулирующий фактор), и ИЛ-6.

Интерферон и трансформирующий фактор роста — регуляторы, тормозящие репликацию вируса. Как показали исследования. ФНО-а активирует транскрипцию провирусной ДНК ВИЧ-1 в хронически инфицированных Т-клетках и макрофагах. Моноциты, синтезирующие ФНО-а. не только индуцируют экспрессию ВИЧ-инфицированными клетками, но и стимулируют активацию латентного провируса. Регистрируют одновременную активность ФНО-а. ИЛ-6 и фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов и макрофагов.

Иммунопатогенетические признаки ВИЧ-инфекции — дефицит Т-звена и В-звена иммунной системы: недостаток компонентов комплемента и фагоцитов; снижение функций неспецифических факторов защиты. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит, с одной стороны, к гипергаммаглобулинемии, а с другой — к ослаблению способности клеток продуцировать вируснейтрализующие антитела. Происходит увеличение количества ЦИК и образование антител к лимфоцитам; это вызывает ещё большее уменьшение числа СD4+-Т-лимфоцитов. Отмечают развитие аутоиммунных процессов. Поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер.

Наряду с дефицитом СD4+-лимфоцитов в течение болезни нарастает функциональная недостаточность СD8+-лимфоцитов, NK-клеток (естественных киллеров) и нейтрофилов. При ухудшении иммунного статуса развиваются различные инфекционные, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания, а также синдром, свойственный болезни иммунных комплексов (эти факторы определяют клиническую картину ВИЧ-инфекции).

На начальных стадиях заболевания в организме вырабатываются вируснейтрализующие антитела, подавляющие активность свободно циркулирующих вирусов. Однако такие антитела не действуют на вирусы, находящиеся в клетках (провирусы). С течением времени (обычно после 5-6 лет) происходит истощение защитных возможностей иммунной системы и, следовательно, накопление вируса в крови.

Ссылка на основную публикацию
Строение эукариотической клетки цитоплазма, клеточная оболочка
Мембраны клеток эукариотов Строение клеточных мембран Одна из главных особенностей эукариотических клеток - достаточно сложное строение внутриклеточных мембран. Мембраны окружают...
Стресс, волнение, паника как избавиться 4 быстрых способа
10 лучших средств от тревоги Характеристика в рейтинге Если тревога или чувство страха становятся неуправляемыми эмоциями, они начинают мешать в...
Строение головного мозга человека отделы, оболочки, функции
Головной мозг человека его строение и функции, кора больших полушарий (Таблица) Головной мозг располагается в мозговом отделе черепа. Его средний...
Строение языка и его функции
Лингвистический энциклопедический словарь Фу́нкции языка́ — 1) роль (употребление, назначение) языка в человеческом обществе; 2) детер­ми­ни­ро­ван­ное соответ­ствие (зависимость) единиц одного...
Adblock detector